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 核準日期：2021年4月13日         

修改日期：

2021年7月27日

2022年7月14日                       

 枸櫞酸咖啡因注射液說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】

通用名稱：枸櫞酸咖啡因注射液

英文名稱：Caffeine Citrate Injection

漢語拼音：JuyuansuanKafeiyinZhusheye

【成份】

活性成分：枸櫞酸咖啡因

化學名稱為：1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮枸櫞酸鹽

化學結構式：

分子式：C₈H₁₀N₄O₂·C₆H₈O₇

分子量：386.31

輔料：枸櫞酸、枸櫞酸鈉、注射用水

【性狀】

本品為無色的澄明液體。

【適應癥】

用于治療早產新生兒原發性呼吸暫停。
【規格】

1ml：20mg（相當于咖啡因10mg）

【用法用量】

本品應在具備新生兒重癥監護經驗的醫生指導下使用。

本品應在配備適當監測和監護設備的新生兒重癥監護病房內使用。

對于之前未經過相關治療的早產新生兒推薦給藥方案：負荷劑量為枸櫞酸咖啡因20mg/kg體重，使用輸液泵或其他定量輸液裝置，緩慢靜脈輸注（30分鐘）。間隔24小時后，給予5mg/kg體重的維持劑量，給藥方式為每24小時進行一次緩慢靜脈輸注（10分鐘）；或者，通過口服給藥途徑（例如通過鼻胃管給藥），每24小時給予維持劑量5mg/kg體重。

枸櫞酸咖啡因的推薦負荷劑量和維持劑量請見下表（枸櫞酸咖啡因20mg相當于咖啡因10mg）。

*在負荷劑量給藥24小時后開始給予維持劑量。

如早產新生兒對推薦的負荷劑量的臨床應答不充分，可在24小時后給予最大10～20mg/kg體重的第二次負荷劑量。

雖然咖啡因在早產新生兒體內半衰期較長，存在藥物蓄積的可能，但隨著矯正胎齡的增加，新生兒的咖啡因代謝能力日益增強，因此應答不充分的患者可考慮采用較高的維持劑量10mg/kg體重（見【藥代動力學】）。如臨床需要，應監測血漿中的咖啡因濃度水平。如患者對第二次負荷劑量或維持劑量10mg/kg/天的應答仍然不充分，應重新考慮早產新生兒呼吸暫停的診斷（見【注意事項】）。

當經靜脈給予枸櫞酸咖啡因時，只能采用輸液泵或其他定量輸液裝置進行靜脈輸注。本品可不經稀釋直接使用，也可經無菌溶液稀釋后給藥。稀釋溶液可選用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化鈉溶液或10%葡萄糖酸鈣溶液。打開安瓿瓶后應立即使用本品。

當以輸液方式給藥時，從微生物學角度，本品應以無菌方法稀釋，然后立即給藥。

稀釋后溶液的理化特性在25℃和2℃～8℃條件下可保存24小時。

大多數早產新生兒不需要進行血漿咖啡因濃度的常規監測。但是，對臨床應答不充分或出現毒性癥狀的患者，則應在整個治療過程中定期監測血漿咖啡因濃度。

此外，如存在以下高風險情況時，可在血漿咖啡因濃度監測后，根據醫生的判斷適當調整給藥劑量：

   √ 胎齡較小的早產新生兒（胎齡＜28周，和/或體重＜1000g），特別是接受胃腸道外營養者；

   √ 肝臟和腎臟受損的新生兒（見【注意事項】及【藥代動力學】）；

   √ 患有癲癇癥的新生兒；

   √ 患有已知和臨床確診嚴重心臟病的新生兒；

   √ 同時使用明確可干擾咖啡因代謝的藥物的新生兒（見【藥物相互作用】）；

   √ 接受母乳喂養的新生兒，其母親使用咖啡因。

建議在以下情況下測定咖啡因濃度基線值：

   √ 分娩前已攝入大量咖啡因的孕婦產下的新生兒（見【注意事項】）；

   √ 之前曾給予茶堿治療的新生兒，由于茶堿可代謝為咖啡因。

咖啡因在早產新生兒體內的半衰期較長，存在蓄積的可能，所以有必要對長期使用本品的新生兒進行監測（見【藥代動力學】）。

如治療無效，則應在下一次給藥前進行血樣監測，如懷疑毒性反應，則應在前一次給藥后2小時至4小時內進行血樣監測。

雖然尚未有咖啡因有效血漿濃度范圍測定值的報道，但是研究表明與臨床受益相關的咖啡因濃度范圍為8mg/L至30mg/L，并且血漿濃度低于50mg/L時通常不會引起安全性擔憂。

枸櫞酸咖啡因的給藥途徑為靜脈輸注以及口服給藥。本品不得經肌內、皮下、椎管內或腹腔注射給藥。

療程：

最近一項對早產新生兒開展的大型多中心臨床研究顯示，療程的中間值為37天。理想的療程時間仍在研究中。

臨床治療中，治療通常持續到新生兒矯正胎齡滿37周，此時早產導致的呼吸暫停常自行好轉。

可根據患者個體臨床療效情況、治療過程中呼吸暫停癥狀發作的持續狀況、或其他臨床因素對該療程時間進行調整。如患者持續5～7天不出現明顯的呼吸暫停發作，建議停用枸櫞酸咖啡因。

如果患者呼吸暫停癥狀有反復，則應考慮重新開始給予枸櫞酸咖啡因，根據停用枸櫞酸咖啡因至呼吸暫停復發之間的間隔時間，可采用維持劑量，也可以是半負荷劑量。

由于咖啡因在這些患者體內清除緩慢，所以停藥前不需要逐漸減量。

因為停用枸櫞酸咖啡因后存在呼吸暫停復發的風險，所以停藥后應持續監測病人約1周。

肝臟或腎臟功能受損患者：

枸櫞酸咖啡因在腎功能不全的患者中的安全性尚未確定。在腎臟功能受損時，藥物蓄積的可能性會增加，此時應減少枸櫞酸咖啡因日維持劑量，應根據血漿咖啡因含量測定值確定劑量。

胎齡較小的早產新生兒體內咖啡因的清除不依賴于其肝臟功能。在出生后幾周，新生兒肝臟代謝功能逐漸增強。對于較成熟的新生兒，如患有肝臟疾病則需要監測血漿咖啡因濃度，并根據檢測結果調整劑量（見【用法用量】及【藥代動力學】）。

【不良反應】

咖啡因和其他甲基黃嘌呤類藥物已知的藥理毒理特性可提示枸櫞酸咖啡因可能產生的不良反應，包括對中樞神經系統的刺激作用，例如易激惹、煩躁不安和顫抖；以及對心臟不良影響，或心動過速、高血壓和每搏輸出量增加。這些不良影響與劑量相關，必要時應測定血漿藥物濃度并減少劑量。

公開報道短期和長期使用枸櫞酸咖啡因后出現的不良反應，按藥事管理標準醫學術語集（MedDRA）列于下表。不良反應發生率定義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100至＜1/10），不常見（≥1/1，000至＜1/100），罕見（≥1/10，000至＜1/1，000），非常罕見（＜1/10，000）以及未知（未能從現有研究數據中估算出發生率）。

*觀察到了腦部損傷、驚厥和耳聾，但是安慰劑對照組發生率更高。

**參見下文

咖啡因可抑制促紅細胞生成素的合成，因此長期給藥有可能導致血紅蛋白濃度下降。

新生兒在開始治療時可觀察到甲狀腺素(T₄)濃度的短暫下降，但在維持劑量給藥時恢復正常。

現有證據表明新生兒給予咖啡因長期治療后，不會引發心血管、胃腸道、內分泌系統、發育停滯或神經生長等方面的不良反應。雖然不能完全排除發生的可能性，但目前并未觀察到咖啡因加重腦缺氧或加劇繼發性腦缺氧損傷。

壞死性小腸結腸炎：

壞死性小腸結腸炎是早產新生兒常見病，并且是導致其死亡的常見原因。有報道顯示甲基黃嘌呤類藥物的使用和壞死性小腸結腸炎的發生之間存在可能相關關系，但是咖啡因或其他甲基黃嘌呤類藥物和壞死性小腸結腸炎發生之間的因果關系并未確定。

一項對85名早產新生兒給予枸櫞酸咖啡因的雙盲安慰劑對照研究中，在盲法試驗階段，試驗組和安慰劑對照組分別有2名和1名新生兒被診斷為壞死性小腸結腸炎，在開放試驗階段，有3名給予枸櫞酸咖啡因的新生兒患有壞死性小腸結腸炎。試驗中，壞死性小腸結腸炎患者中的3名死亡。一項大型多中心研究（n=2006）觀察了早產新生兒長期給予枸櫞酸咖啡因治療的情況，結果表明，與安慰劑對照組相比，枸櫞酸咖啡因給藥組并未增加壞死性小腸結腸炎的發病率。應監測所有給予枸櫞酸咖啡因治療早產新生兒壞死性小腸結腸炎的發病情況（見【注意事項】）。

【禁忌】對本品中任何成份過敏者禁用。

【注意事項】

早產新生兒呼吸暫停的診斷是排除性的，應排除其他原因引起的呼吸暫停(例如：中樞神經系統障礙、原發性肺部疾病、貧血、敗血癥、代謝紊亂、心血管異常或阻塞性呼吸暫停),或給予適當治療后再給予枸櫞酸咖啡因治療。當給予枸櫞酸咖啡因治療無應答時（必要時，可通過測定血漿濃度確定）提示可能是其他原因引起的呼吸暫停。

咖啡因容易通過胎盤進入胎兒血液循環系統，如果新生兒母親分娩前曾攝入過大量咖啡因，則應在給予枸櫞酸咖啡因治療前測定該新生兒血漿咖啡因基線濃度（見【用法用量】及【藥代動力學】）。

咖啡因可通過乳汁分泌（見【藥代動力學】），如果接受枸櫞酸咖啡因治療的新生兒采用母乳喂養的方式，則其母親不得食用或飲用含咖啡因的食物和飲料，亦不應使用含咖啡因的藥物（【見孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

由于茶堿可在新生兒體內代謝為咖啡因，對于之前已用茶堿進行過治療的早產新生兒，應在開始給予枸櫞酸咖啡因治療前測定其血漿咖啡因基線濃度。

咖啡因是一種中樞神經系統興奮劑，曾有咖啡因給藥過量時發生癲癇發作的病例報道。患有癲癇癥的新生兒給予枸櫞酸咖啡因時應特別謹慎。

公開文獻報道咖啡因可加快心率、增加左心室輸出量以及每搏輸出量，因此，已知患有心血管疾病的新生兒在給予枸櫞酸咖啡因治療時應謹慎。有跡象表明敏感個體使用咖啡因可導致心律不齊，新生兒通常是單純性竇性心動過速。如新生兒出生前胎心宮縮監護圖（CTG）顯示異常的心律紊亂時，應謹慎使用枸櫞酸咖啡因。

腎臟或肝臟功能受損的早產新生兒給予枸櫞酸咖啡因時應謹慎使用（見【用法用量】及【藥代動力學】），應根據血漿咖啡因濃度監測結果調整劑量，以避免對這類患者產生毒性。

壞死性小腸結腸炎是早產新生兒常見病，也是導致其死亡的常見原因。有報道顯示甲基黃嘌呤類藥物的使用和壞死性小腸結腸炎的發生之間存在可能相關關系，但是咖啡因或其他甲基黃嘌呤類藥物和壞死性小腸結腸炎發生之間的因果關系并未確定。應監測給予枸櫞酸咖啡因治療的早產新生兒，觀察其發生壞死性小腸結腸炎的情況（見【不良反應】）。

患有胃食管反流的新生兒給予枸櫞酸咖啡因時應謹慎，治療可能使病情加重。

枸櫞酸咖啡因通常能增強新陳代謝能力，所以在治療期間人體對能量和營養的要求較高。

枸櫞酸咖啡因能導致多尿和電解質流失，可能需要采取措施糾正液體和電解質紊亂。

如果嬰兒開始表現出胃腸道不耐受的跡象，如腹脹、嘔吐或血便、或者看似無精打采，請咨詢醫師。

在安慰劑對照臨床試驗中，咖啡因的含量范圍為8～40mg/L。在安慰劑對照臨床試驗中不能測定咖啡因的治療血藥濃度范圍。在文獻記載中，當血清咖啡因含量超過50mg/L時產生嚴重的毒性。

在文獻報道的臨床研究中，曾觀察到低血糖和高血糖病例。因此，在接受本品治療的嬰兒中，如需要，應定期監測血清血糖水平。

處理及其他操作注意事項：

因為本品不含防腐劑，所以在處理本品的整個操作過程中應嚴格保證無菌。

本品使用前應目檢，觀察其是否含有可見異物和存在變色現象。不可使用含變色溶液或可見異物的安瓿瓶。

稀釋溶液應無色澄清，所有注射用溶液使用前應目檢，觀察其是否含有可見異物和存在變色現象。如溶液已變色或存在可見異物，則不得使用。

本品僅供單次使用。應丟棄安瓿瓶中用剩的藥液。請勿將剩余藥液用于下一次給藥。

運動員慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

動物試驗顯示，高劑量咖啡因可產生胎兒毒性和致畸性。早產新生兒短期給予咖啡因則不會產生這些毒性作用（見【藥理毒理】）。

咖啡因可通過乳汁分泌，并且容易通過胎盤進入胎兒血液循環（見【藥代動力學】）。

接受枸櫞酸咖啡因治療的新生兒，如采用母乳喂養，其母親不得食用或飲用含咖啡因的食物和飲料，亦不應使用含咖啡因的藥物。

分娩前已攝入大量咖啡因孕婦產下的新生兒，應在給予枸櫞酸咖啡因治療前，測定該新生兒血漿咖啡因基線濃度（見【注意事項】）。

【兒童用藥】參見【用法用量】

【老年用藥】本品用于早產新生兒，不存在老年用藥的情況。

【藥物相互作用】咖啡因和茶堿可在早產新生兒體內發生相互轉化，所以不應同時使用這些活性物質。

人體代謝咖啡因主要的酶是細胞色素P_{450 1}A₂（CYP₁A₂），因此，咖啡因可能與CYP₁A₂的底物、CYP₁A₂的抑制劑或CYP₁A₂的誘導劑發生相互作用。但是，由于早產新生兒肝酶系統不成熟，所以咖啡因的肝臟代謝有限。

對早產新生兒體內咖啡因和其他活性物質的相互作用研究的數據很少，如果同時使用已有報道的可減緩在成人體內清除的活性物質（如西咪替丁和酮康唑），則有必要降低枸櫞酸咖啡因的用量；如果同時使用可增強咖啡因清除的活性物質（如苯巴比妥和苯妥英），則有必要增加枸櫞酸咖啡因的用量。如不能確定可能發生的相互作用，則應測定血漿咖啡因濃度。

由于壞死性小腸結腸炎的發生與腸道內細菌過度生長有關，如果枸櫞酸咖啡因與能抑制胃酸分泌的藥物（如H₂受體拮抗劑或質子泵抑制劑）同時使用，理論上可增加壞死性小腸結腸炎發生的風險（見【注意事項】及【不良反應】）。

咖啡因和多沙普侖（Doxapram）同時使用可能增強其對心肺和中樞神經系統的刺激作用。如需要同時使用，應嚴格監測患者的心律和血壓。

在4例健康志愿者中，咖啡因同時與酮洛芬給藥可減少尿量。這種相互作用對于早產兒中的臨床意義未知。

配伍禁忌：除了在【用法用量】項中提到的稀釋溶液，本品嚴禁與其他藥品在同一條靜脈給藥通道內混合或同時使用。

【藥物過量】公開的文獻數據顯示過量給藥后，血漿咖啡因濃度范圍約50mg/L至350mg/L之間。

報道的早產新生兒過量使用咖啡因后出現的癥狀包括：高血糖癥、低鉀血癥、四肢微顫、煩躁不安、肌張力亢進、角弓反張、強直陣攣運動、痙攣、呼吸急促、心動過速、嘔吐、胃部刺激、胃腸出血、發熱、顫抖、血中尿素增加和白細胞計數增加、口唇運動異常。1例咖啡因過量使用患者伴隨有腦室內出血，以及長期神經后遺癥。沒有與咖啡因使用過量相關的早產新生兒死亡的報告。

咖啡因給藥過量，主要采取對癥和支持性治療措施。應監測血漿中鉀和葡萄糖的濃度，及時糾正低血鉀癥和高血糖癥。經血漿置換療法后，血漿咖啡因濃度下降。可通過靜脈內給予抗驚厥藥物（安定或巴比妥酸鹽藥物，如戊巴比妥鈉或苯巴比妥）的方式治療驚厥。

【藥理毒理】

藥理作用

咖啡因結構上類似于甲基黃嘌呤類藥物茶堿和可可堿。受體結合測定試驗證實，其中大部分作用歸因于拮抗腺苷受體（包括A ₁和A₂A兩種亞型），并在接近于獲得該適應癥療效的濃度時觀察到這些作用。

咖啡因主要是作為中樞神經系統刺激劑而發揮作用，這是咖啡因治療早產新生兒呼吸暫停的基礎，可能的幾種作用機制包括：⑴刺激呼吸中樞；⑵增加每分通氣量；⑶提高機體對血CO₂升高的敏感性；⑷提高機體對血CO₂升高的反應；⑸增強骨骼肌張力；⑹減輕膈肌疲勞；⑺增加代謝率；⑻增加耗氧量。

毒性研究

在SD大鼠中進行一項為期2年的研究中，按咖啡因（以咖啡因計）飲用水溶液給藥，雄性大鼠給藥劑量高達102mg/kg或雌性大鼠給藥劑量高達170mg/kg時均無致癌性（分別為以mg/m²為單位的嬰兒最大推薦靜脈負荷劑量的2倍和4倍）。在C₅₇BL/6小鼠中進行的一項為期18個月的研究中，膳食劑量高達55mg/kg時，沒有證據表明咖啡因具有致瘤性（低于以mg/m²為單位的嬰兒最大推薦靜脈負荷劑量）。

在一項體內小鼠細胞分裂中期分析中，咖啡因（以咖啡因計）使姐妹染色單體互換（SCE）SCE/細胞分裂中期（暴露時間依賴性）增加。在葉酸缺乏的小鼠中，咖啡因也增加已知誘變劑的基因毒性和微核的形成（5倍）。然而，在體外中國倉鼠卵巢細胞（CHO）和人類淋巴細胞試驗中，咖啡因并沒有增加染色體畸變；在體外CHO/次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）基因突變分析中，除了在細胞毒性濃度之外，咖啡因無致突變性。此外，在體內小鼠微核試驗中，咖啡因無致畸變性。

在雄性大鼠與未給藥的雌性大鼠交配前，經皮下注射50mg/kg/天（約為以mg/m²為單位的嬰兒最大推薦靜脈負荷劑量）的咖啡因（以咖啡因計），為期4天，除了導致胚胎毒性之外，還導致雄鼠的生殖力下降。此外，長期暴露于高口服劑量的咖啡因（3.0g，為期7周）對大鼠睪丸有毒害作用，可導致生精細胞變性。

臨床前咖啡因重復給藥毒性研究數據顯示，本品不會對人體產生大的傷害。但是，高劑量給藥可引發嚙齒動物驚厥。治療劑量可引發新生大鼠某些行為的改變，很可能是腺苷受體表達持續增加（可持續到成年期）的緣故。有證據顯示咖啡因沒有誘導機體突變和誘發腫瘤的風險。動物試驗所觀察到的致畸性和對生殖功能的作用與本品適應癥人群（早產新生兒）無關。

【藥代動力學】

枸櫞酸咖啡因在水溶液中快速解離，其中枸櫞酸分子在輸注或吸收后可快速代謝。

吸收：枸櫞酸咖啡因中的咖啡因起效發生在輸注開始的幾分鐘內。早產新生兒在口服給予咖啡因10mg/kg體重后，血漿咖啡因峰濃度（C_max）為6mg/L至10mg/L，達峰平均時間（t_max）為30分鐘至2小時。吸收程度不受配方乳喂養方式影響，但t_max可能延長。

【生產企業】
企業名稱：上海禾豐制藥有限公司
生產地址：中國（上海）自由貿易試驗區金滬路805號
郵政編碼：201206
電話號碼：021-50312222
傳真號碼：021-58544545